Merck и Moderna объявили об успехе третьей фазы испытаний интисмерана аутогена — персонализированной мРНК-вакцины от рака, известной ранее как mRNA-4157. В исследовании INTerpath-001 участвовали 1137 пациентов с полностью удаленной меланомой стадий IIB–IV: одна группа получала стандартную терапию, пембролизумаб (он же «Китруда»), другая — то же самое плюс вакцину. При заранее запланированном промежуточном анализе комбинация обошла стандарт и по первичной конечной точке (время до возврата болезни), и по ключевой вторичной (время до появления отдаленных метастазов). Это первый в истории положительный результат третьей фазы для мРНК-вакцины против рака — направления, от которого прорыва ждали больше десяти лет, но которое ни разу не доходило до победы в решающем испытании.
Акции Moderna отреагировали ростом на 177% за день — лучший результат в истории компании. При этом в релизе нет ни одной цифры об эффективности: ни отношения рисков (показателя, насколько препарат снижает риск по сравнению с контрольной группой), ни доверительных интервалов, ни кривых выживаемости — только сообщение о том, что цели достигнуты. Биотех-аналитик Фрэнк Дэвид сразу написал, что релиз, объявляющий об успехе испытания, обязан как минимум приводить размер эффекта и статистику по первичной конечной точке. Рынок отыграл одно слово: сработало.
Чтобы понять, почему такое лекарство невозможно выпускать серийно, нужно спуститься на уровень клетки. Каждая клетка тела постоянно выкладывает наружу обрывки своих внутренних белков на специальных молекулах-подставках HLA. Т-клетки обходят эти витрины и проверяют, что на них лежит: свое пропускают, чужое уничтожают. Опухолевая клетка — это собственная клетка организма с накопленными поломками ДНК, поэтому ее витрина почти неотличима от нормальной. Почти: мутация меняет букву в гене, а значит, одну аминокислоту в белке, и обрывок такого белка становится неоантигеном — фрагментом, которого в организме раньше не существовало. Теоретически его можно распознать. Практически таких мишеней мало, специфичных Т-клеток единицы, а опухоль вдобавок умеет выключать подошедшую Т-клетку через рецептор PD-1 на ее поверхности. «Китруда» этот тормоз снимает — но если распознающих Т-клеток почти нет, снимать его не с кого. Вырастить их и должна вакцина.
И вот тут универсальный препарат становится невозможным. Набор мутаций у каждого пациента свой, и набор подставок HLA тоже свой, так что один и тот же фрагмент у одного человека попадет на витрину, а у другого нет. Усредненную версию не позволяет сделать сама биология: коммерческие соображения тут ни при чем.
У пациента берут образцы опухоли и здоровой ткани, секвенируют оба, вычитают одно из другого и получают список соматических мутаций — обычно сотни. В препарат помещается до 34 мишеней. Значит, для каждой мутации нужно предсказать целую цепочку: разрежет ли клеточная мясорубка, протеасома, белок именно в этом месте, сядет ли получившийся обрывок на конкретный вариант HLA этого человека и насколько прочно, узнает ли его Т-клетка. Ни одно из звеньев не выводится формулой. Это статистические закономерности, вытянутые машинным обучением из гор экспериментальных данных, причем предсказанием связывания с HLA занимаются уже не первое десятилетие, и точность здесь остается умеренной. Отобранное автоматически сшивается в одну последовательность и уходит в производство.
Дальше начинается самое недооцененное — логистика. Удобство мРНК в том, что это текст из четырех букв: липидная оболочка, ферменты, оборудование и цех остаются одними и теми же, меняется только начинка. Но партия выпускается под одного человека, и весь путь от биопсии до первого укола занимает около шести недель. В эти шесть недель надо синхронизировать хирургию, геномную лабораторию, производство по стандартам GMP и инфузионный центр — и так для каждого пациента отдельно.
Что тогда одобрять регулятору? Обычно утверждают молекулу: вот структура, вот способ производства, вот доказательства, что именно она работает. Здесь молекулы, одинаковой для всех, не существует — на выходе каждый раз другая последовательность. Неизменны только процедура и алгоритм отбора внутри нее. Значит, одобрять придется процесс: пайплайн, критерии отбора мишеней, контроль качества конкретной партии и доказательство того, что система воспроизводимо дает пользу. Если модель отбора обновят и она станет точнее, это то же самое лекарство или новое, требующее новых испытаний? Как контролировать качество партии, единственный экземпляр которой предназначен одному человеку и которую не с чем сравнить? Три года и 1137 пациентов ушли на проверку не вещества, а всей этой процедуры целиком.
Теперь о том, из-за чего эта история может развалиться. Первое и главное — цифр нет. Пока не показаны кривые и отношения рисков, невозможно понять, речь о серьезном клиническом выигрыше или о статистически значимой, но скромной отсрочке. Второе: данных по общей выживаемости пока недостаточно, наблюдение продолжается, и вопрос «будут ли эти люди жить дольше» остается без ответа. Третье: вклад именно алгоритма отдельно не измерялся, испытывали препарат целиком, так что оценить качество ML-отбора по этим данным нельзя в принципе. Четвертое — риски самого подхода: если алгоритм ошибется и мишень окажется похожа на нормальный человеческий белок, иммунитет можно натравить на здоровую ткань. Пятое: цена и доступность. Индивидуальное производство и шестинедельный цикл — это совсем другая экономика, чем ампула со склада, и вопрос, кто за это платит и в скольких клиниках такое вообще можно развернуть, пока открыт. И отдельно стоит держать в голове, что это адъювантная терапия: она снижает вероятность возврата болезни после операции, а не лечит уже имеющуюся опухоль.
Несмотря на это, у интисмерана уже идут параллельные испытания при немелкоклеточном раке легкого, раке мочевого пузыря и почки, и рынок в среду заплатил в основном за этот сценарий: что сработала не вакцина от меланомы, а платформа.
P.S. Поддержать меня можно подпиской на канал «сбежавшая нейросеть», где я рассказываю про ИИ с творческой стороны.
Загрузка...
